Girolamo nel 1506, al compimento dei venti anni, partecipò al sorteggio per l'ammissione anticipata al Maggior Consiglio.

Nel 1509 cominciò la carriera militare, prendendo parte alla guerra della Lega di Cambrai. All'inizio del 1511 sostituì il fratello Luca, rimasto invalido durante il conflitto, nel ruolo di castellano del Castelnuovo di Quero, fortezza localizzata in posizione strategica lungo il Piave, al confine tra il Feltrino e il Trevigiano. Fu affiancato dal capitano Andrea Rimondi e da una guarnigione di trecento fanti, in seguito rinforzata con truppe inviate dal podestà di Belluno e dalle milizie di Lodovico Battaglia.

Il 27 agosto 1511 Castelnuovo fu raggiunta da tremila fanti francesi agli ordini di Jacques de La Palice, con l'appoggio dell'artiglieria di Mercurio Bua. Rimondi e Battaglia fuggirono prima ancora che cominciasse l'attacco; Girolamo, invece, sostenne strenuamente l'assedio, ma di fronte alle soverchianti forze nemiche dovette capitolare dopo un solo giorno di combattimenti.

Fatto prigioniero, venne rinchiuso nei sotterranei dello stesso castello, con ceppi ai piedi e alle mani e al collo una catena fissata a una pesante palla di marmo. In una situazione simile a quella di Ignazio di Loyola, ebbe tempo di meditare a lungo sulla caducità della "potenza" secondo la sola accezione militare: nei giorni passati nella solitudine della prigione si avvicinò alla preghiera, trovandosi, secondo la leggenda devozionale, improvvisamente libero. Di questo avvenimento (al di là della data, il 27 settembre 1511) non si seppe mai nulla con esattezza: l'unica cosa certa è che Girolamo attribuì sempre la sua liberazione all'intervento speciale e personale della Madonna.

Fuggì quindi a Treviso e, giunto di fronte alla miracolosa immagine venerata nella chiesa di Santa Maria Maggiore, sciolse il voto ponendo sull'altare le catene che lo avevano tenuto prigioniero.

Nel mese successivo partecipò alla difesa di Treviso che vide la sconfitta di Massimiliano I d'Asburgo. Dopo aver tentato di essere eletto provveditore a Romano, nel 1514 affiancò il generale Giovanni Vitturi che stava appoggiando le popolazioni friulane insorte contro gli occupanti imperiali.

Terminata la guerra, nel 1516, a Girolamo viene rinnovato l'incarico di governatore a Quero, che terrà fino al 1527: in seguito ritorna a Venezia.

In questo periodo la sua vita subì una svolta radicale: nuove amicizie, recupero della pratica religiosa, lettura e meditazione della Bibbia. Si affidò inoltre alla guida spirituale di un sacerdote, che arriverà ad affermare: « [...] la dedizione offerta fino allora agli affari della Repubblica, si orienta ora alla riforma dell'anima e ai desideri della patria celeste.»

Nel 1528 in Italia si diffuse una grave carestia che provoca migliaia di vittime. Nella regione veneta la popolazione della terraferma, informata che a Venezia vi erano migliori condizioni, si riversò in massa nella città. Per contribuire ad alleviare tale situazione, aggravata dal diffondersi della peste, Miani si unì ai volontari per prestare soccorso alla popolazione. In pochi giorni spese tutto il denaro che possedeva, giungendo fino a vendere indumenti, tappeti, mobili e altre attrezzature di casa, destinando il ricavato a questa opera; fornì cibo, alloggio e sostegno morale ai popolani.

Contagiato dalla peste, con rassegnazione accetta la situazione interpretandola come volontà di Dio e preparandosi alla morte. Inaspettatamente si rimette e torna alle sue attività.

Per Girolamo è fondamentale mantenersi in relazione con i rappresentanti della Chiesa, tra cui Gaetano di Thiene e il vescovo Gian Pietro Carafa, suo confessore e futuro Papa Paolo IV. Il rapporto con loro segnerà in modo notevole la sua vita spirituale, convincendolo a proseguire nella carità.

Il 6 febbraio 1531 lascia definitivamente la casa paterna, sostituisce gli indumenti patrizi con un saio grossolano e va a vivere nella zona di San Rocco, in un pianterreno d'affitto, con un gruppo di trenta ragazzi di strada cui impartisce istruzione di base e formazione cristiana.

Assume maestri artigiani creando una scuola di arti e mestieri per insegnare ai ragazzi diversi tipi di lavoro per guadagnarsi il pane. Il suo principio pedagogico è "preghiera, carità e lavoro", partecipazione e responsabilità, affinché ognuno prenda in mano le redini della propria vita e non sia un parassita nella società.

Tra il 1532 e il 1533 costituisce la prima comunità a Bergamo sotto la guida di padre Agostino Barili; nel 1534 costituisce una comunità a Somasca.

Girolamo arriva nella Valle San Martino (poco distante da Lecco) alla ricerca di un luogo per la sua Compagnia. Nei dintorni, su un promontorio roccioso si eleva un vecchio castello abbandonato (che la leggenda indica come residenza dell'Innominato manzoniano) cui si apre un magnifico panorama sul lago. Poco al disotto del castello una spianata, la Valletta, offre un posto adatto per ospitarvi gli orfani: qui il Miani apre una scuola di grammatica e una specie di seminario per la Compagnia ancora alle sue origini: vi si alterneranno lo studio, il lavoro agricolo e attività di rilegatura e tornio. Forse è allora che crea le sue giaculatorie che riassumono il fondamento della devozione religiosa: «Dolcissimo Gesù, non essermi giudice, ma Salvatore!» «Signore, aiutami! Aiutami, Signore e sarò tuo!.»

Nel 1535 deve tornare a Venezia, richiamatovi dal suo confessore, perché le opere, sviluppatesi oltre misura, devono essere ristrutturate ed è necessario il suo consiglio. Ritornato poi in Lombardia, passa per Vicenza, Verona, Brescia, Bergamo; rivisita le opere, i confratelli, i ragazzi, i collaboratori:

Qualcuno lo ha chiamato "vagabondo di Dio". C'è chi pensa che gli si addica meglio "pellegrino della carità". A Pavia crea una nuova fondazione e a Brescia un capitolo della nascente Compagnia: bisogna riesaminare il funzionamento della vita nelle istituzioni, unificare i criteri, stabilire in concreto le condizioni che devono possedere gli aspiranti e il loro processo di formazione, concordare e fissare le basi della vita comune:

«Non sanno che si sono offerti a Cristo, che stanno nella sua casa e mangiano del suo pane e si fanno chiamare Servi dei Poveri di Cristo? Come dunque vogliono compiere ciò che hanno promesso, senza carità né umiltà di cuore, senza sopportare il prossimo, senza cercare la salvezza del peccatore e pregare per lui, senza mortificazione…senza obbedienza e senza rispetto delle buone usanze stabilite?»

Così egli stesso compendia nell'ultima sua lettera il cammino ascetico che devono percorrere i Servi dei Poveri.

In quei giorni riceve da Roma una lettera del suo confessore, il cardinale Carafa che gli chiede di venire a fondare a Roma le stesse opere realizzate nell'Italia del nord. Un semplice laconico commento ai suoi fratelli: "Mi invitano allo stesso tempo a Roma e al cielo. Penso che andrò a Cristo".

Alla fine del 1536 per la Valle San Martino si propaga un'epidemia che fa strage fra la popolazione, il 4 febbraio 1537 Gerolamo contrae il morbo e domenica 8 febbraio muore. La leggenda vuole che prima di morire traccia con del liquido color mattone una croce sulla parete per poter contemplare il "mistero" del Crocifisso durante l'agonia. Chiama a sé i suoi orfani per l'ultimo commiato e, con le forze che gli rimangono, lava loro i piedi; agli amici di Somasca raccomanda di non offendere Dio con scostumatezze e bestemmie e in cambio lui dal cielo pregherà perché la grandine non rovini il raccolto. Da qui quello che è considerato il testamento spirituale per i devoti: «Seguite la via del Crocifisso; amatevi gli uni gli altri; servite i poveri!»